澳门科技大学医学院汤宁信教授参与一项在东亚族群中识别II型糖尿病基因座的研究，文章在《自然》(Nature)学术期刊成功发表。 研究团队包含中国疾控中心、新加坡国立大学、日本东京大学等30多个机构的100多名研究人员。
该研究针对东亚族群进行全基因组关联分析，用于识别与II型糖尿病相关的遗传基因座，并提供了迄今为止最全面和最精确的东亚族群II型糖尿病基因关联效应目录。该研究共收集来自23个东亚国家将近五十万患有II型糖尿病病患及健康对照者，研究规模与先前针对欧洲族群相似，在考虑/不考虑BMI和性别的情况下，分析了183个基因座上并确定了301个不同的关联信号，同时鉴定出61个与II型糖尿病易感性新相关的基因座。
先前利用全基因组关联分析已经确定了240多个与II型糖尿病相关的基因座，然而这些基因座中大多都是从具有欧洲血统的个体中进行分析。在这项新研究中显示，欧洲族群中与II型糖尿病相关的常见变异与东亚族群亦有密切相关。
新发现的关联讯号在GDAP1、PTF1A、SIX3、ALDH2基因、microRNA簇，以及影响肌肉和脂肪细胞分化的基因或附近。另外，在II型糖尿病中两个重叠信号处的表达数量性状基因座影响不同组织中的两个基因NKX6-3和ANK1。
以性别为依据进行分析，确定了六个最新的性别特异性基因座：在未调整BMI的模型中，发现了FOXK1，PDE3A和IFT81附近有三个男性特异性基因座，在LMTK2附近则有一个女性特异性基因座；在已调整BMI的模型中，发现在LINC00851附近有一个男性特异性基因座，在CPS1附近则有一个女性特异性基因座。结果显示，在ALDH2附近区域中存在因性别所造成最大的差异，该区域显示与男性具有强烈关联，与女性则没有关联。ALDH2对醛脱氢酶进行编码，是酒精代谢过程中将乙醛转化成乙酸的关键酶。该基因座变异会使ALDH2酶活性减少进而降低酒精代谢效率，与东亚族群饮酒后出现潮红，恶心和头痛有关。另外，具有罹患II型糖尿病的风险以及等位基因靠近ALDH2的人士与对酒精具有高耐受性、BMI升高、高血压和高密度脂蛋白胆固醇有关，但与低密度脂蛋白胆固醇降低及心血管风险降低没有相关性。
此项研究的结果显示II型糖尿病中东亚族群和欧洲族群具有共有遗传易感性，这表示II型糖尿病相关的遗传变异以及在常见等位基因出现的频率与所造成的效应强弱密切相关。然而，与最近在欧洲血统个体中进行与II型糖尿病相关遗传变异的研究相比，经调整BMI后，II型糖尿病相关遗传变异对东亚受试者的影响较小，而东亚族群II型糖尿病患者的BMI或腰围数字亦低于欧洲族群。在调整BMI后结果显示，对II型糖尿病产生更大影响的基因座包括具有脂溢性营养素样性状的基因座，而这些特征只有在东亚族群中才发现。
上述结果为下列观点提供支持，例如BMI以外的因素-内脏脂肪或脂肪异常分布可能对东亚族群II型糖尿病有更大影响。另外，在东亚个体中亦发现了新的关联，在此族群中出现更高的等位基因频率，和/或受其他环境或行为因素（例如喝酒和ALDH2基因座）的影响，造成更大的效应。此外，该研究鉴定出一些具有相对较低的次要等位基因频率的新变异，例如在GDAP1附近的变异，该变异编码神经节苷脂诱导的分化相关蛋白1（它是一种调节骨骼肌线粒体蛋白和代谢通量的蛋白），以及编码胰腺转录的PTF1A，因子1亚基α，是胰腺腺泡细胞发育所必需的转录因子。
已确定的基因座指向多种可能的分子机制和许多新的候选基因，这些基因将II型糖尿病的易感性与多种生物学过程联系起来。利用全基因组关联分析东亚族群所鉴定的基因座显示胰岛素在东亚个体中是通过骨骼肌，脂肪组织以及肝的发育和功能，抵抗II型糖尿病的发生。此外，在同一区域中的多个不同的关联信号并不一定通过同一基因产生作用。条件上不同的关联信号可能会影响不同的基因，再通过不同机制在不同组织中产生作用，说明鉴别不同功能性变体在II型糖尿病的重要性，从中亦可得知这些功能性变体与基因之间的关联。
以上结果为未来研究II型糖尿病的发病机理奠定了基础，并为旨在改变疾病风险的措施提供了潜在的方向。像这样在不同人群中进行关联研究对于确定其他基因座并阐明与疾病相关的基因，生物学和途径非常重要。
有关研究论文，可浏览Nature网站: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2263-3
