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神经科学实验的全新革命:小小蝙蝠或将为我们解开感知空间的谜题

2018-08-25 08:34:06 来源: 前瞻网 作者:
摘要:
在以色列的雷霍沃特这片阳光炙烤的土地上,两位神经科学家凝视着一片黑暗,在他们面前的是他们自己设计的200米长的隧道。这个蛇形结构的织物面板在高温下闪

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在以色列的雷霍沃特这片阳光炙烤的土地上,两位神经科学家凝视着一片黑暗,在他们面前的是他们自己设计的200米长的隧道。这个蛇形结构的织物面板在高温下闪闪发光,而在隧道内,一个研究对象正在黑暗中摸索着。最后,一只蝙蝠突然从黑暗中冲出来,在半空中做了个后空翻,倒挂在隧道的入口。

研究负责人纳楚姆•乌拉诺夫斯基(Nachum Ulanovsky)深情地看着这只生物,他的研究生学生正在递给它一片香蕉,奖励它为最新的大脑导航研究提供了有价值的数据

此前绝大多数探测大脑导航的实验都是在实验室里进行的,使用的是只能在地面移动的老鼠。乌拉诺夫斯基打破了这个惯例。他在魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of science)一个废弃的场地上建造了飞行隧道——这是几个计划中的第一个场地——因为他想知道哺乳动物的大脑如何在一个更自然的环境中航行,他特别想知道大脑是如何处理三维空间的。

乌拉诺夫斯基于2016年建造的隧道已经证明了它的科学价值。导航感知是生存至关重要的大脑基本功能,而这些蝙蝠帮助乌拉诺夫斯基发现了复杂导航感知的新方面。他发现了一种负责蝙蝠的3D导航的新细胞类型,和其他能够追踪其他蝙蝠在环境中的位置的细胞。这个领域是学科热门领域,2014年诺贝尔生理学或医学奖得主的就是从事导航研究,而且在每次大型神经科学会议上,这个领域的地位都越来越突出。

于2014年获得诺贝尔奖,挪威特隆赫姆Kavli系统神经科学研究所(Kavli Institute for Systems Neuroscience)的爱德华•莫泽(Edvard Moser)认为:“纳楚姆的大胆令人印象深刻,而且这种大胆得到了回报,他的方法可以解决新的重要问题。”

对于大脑科学家来说,在实验室里从高度简化的行为中学到的东西已经到了极限,而乌拉诺夫斯基俨然成为了“自然神经科学”的先驱。多年来,他的竞技场和隧道越来越大,越来越复杂,越来越不像人工实验室环境。接下来他打算建造的是一个巨大的迷宫,它将允许他的团队提出更高级的问题,比如大脑是如何做出决定的——比如在空中飞行时怎么决定转往哪个方向。“如果我们想真正地了解大脑是如何工作的,我们需要研究的是执行更加自然的任务的动物,”德克萨斯州休斯顿贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的神经科学家多拉·安吉拉基(Dora Angelaki)说。“我们中越来越多的人终于开始意识到这一点。”

科学从戎

乌拉诺夫斯基2007年在魏茨曼研究所(Weizmann Institute)开设实验室时,他正在完成自己的环形飞行路线。1973年,他的家人从莫斯科移民到以色列,当时他只有四个月大,定居在雷霍沃特。小时候,乌拉诺夫斯基在魏茨曼的亚热带花园玩耍,参加当地儿童和年轻人的科学活动。

一旦年满18岁,大多数身体健康的以色列人就会服义务兵役。但乌拉诺夫斯基在16岁高中毕业时并不想失去学业动力,所以他在特拉维夫大学(Tel Aviv university)上了一门为期三年的物理课,尽管这意味着他服兵役的时间较晚,因此服役时间更长。

结果证明他的兵役是富有成效的。除了接受一般的军事训练外,由于他的物理背景,他还进入了研发部门,在五年的时间里,他学会了一些技术技能,比如设计高科技仪器和编程,这些技能后来被证实在他为蝙蝠设计竞技场和传感器方面是无价的。军队会允许他请假一些时间去参加一些课程,以支持他对生物学日益增长的兴趣。他离开军队时,立志成为一名神经科学家,并在耶路撒冷的希伯来大学攻读博士学位,研究猫的大脑如何处理听觉信号。

他发现听觉神经元都有自己的类型的记忆,所以他马上把自己沉浸在大量的记忆研究记录中,在那里他发现了导航的重叠领域(动物必须记住他们去到过的地方来帮助它们导航,而记忆和导航在相同的大脑区域处理这个也并不是偶然)。这一领域的以往研究主要集中在地面大鼠和老鼠身上,它们在实验室的小盒子里跑来跑去的导航体验相对容易测量。但是不同的动物在垂直移动时是如何感知世界的——例如游泳、爬树或飞翔——这个问题还没有得到过认真的解决。乌拉诺夫斯基决定更全面地研究大脑复杂的导航机制,他需要一种哺乳动物,而且这种哺乳动物的寻路体验主要是3D的,这让他的眼光瞄准了唯一会飞的哺乳动物:蝙蝠。

他加入了马里兰大学帕克分校的蝙蝠实验室,以了解更多关于这种生物的信息。他发现了一些蝙蝠与啮齿类动物两者的导航模型有相似的地方,蝙蝠也使用特殊的细胞进行活动。到了2007年,乌拉诺夫斯基拥有了自己的蝙蝠实验室,并在魏茨曼大学担任终身教职。

乌拉诺夫斯基是一个冷静的人,但当他谈到蝙蝠时,他的平静就会消失无踪。他的声音会提高几分贝,眼睛也亮了起来。“在西方,人们被夜行生物吓坏了——在好莱坞电影中,当女主角走进黑暗的建筑,蝙蝠会一扑棱地冲出来,你就知道会有不好的事情发生了。”他说,这种恐惧其实是错误的。“在中国,蝙蝠被认为是好兆头。”

空间旅程

20世纪70年代,伦敦大学学院的约翰·奥基夫发现老鼠的大脑有一种清晰的方式来感知老鼠所处的位置,从那时起神经科学家就对大脑如何感知其空间环境感到着迷。奥基夫将电极放置在大脑的海马体区域,他发现只有当老鼠在其空间的特定位置时,神经元才会被激活,从而形成了一种认知地图。他称之为“位置细胞”。

近三十年后,同样来自Kavli研究所的Edvard Moser和May-Britt Moser在附近的内嗅皮层中发现了另一种寻找路径的细胞:定位细胞,它不仅在封闭区域的一个地方被激活,而且在排列为六边形的多个地点上都会被激活。这些细胞构成了一种大脑机制,使动物能够跟踪自己在空间中的相对位置,就像一个微型全球定位系统(GPS)一样。Mosers与奥基夫共同获得了2014年的诺贝尔奖;他们和其他科学家还在海马区发现了其他类型的导航细胞,包括那些因可以被头部方向或边界(如笼壁)激活的细胞。

几乎所有这些发现都来自于老鼠:它们一生都在水平面上生活,除了有时用后腿站起来嗅嗅东西,或者不小心从架子上掉下来,才会偶尔经历一下垂直的运动。1998年,美国国家航空航天局(NASA)的一架航天飞机在失重的环境下,用植入电极的老鼠进行了一次充满想象力的尝试,试图绕过这个问题,但是结果却是模棱两可。

对于乌拉诺夫斯基来说,蝙蝠的优点远远不止其对3D测量的适用性:他想与野生动物合作,以更好地描绘自然行为。他开始觉得,以往被认为对理解神经元的一些基本特性至关重要的高度受控的实验室实验需要进行一些现实检验。他说:“我们对所有这些细胞如何协同工作来感知野生动物栖息的环境还知之甚少。”因此他推断,从野外捕捉并在约束较少的实验环境中飞行的蝙蝠将是理想的实验对象。此外,乌拉诺夫斯基相信,在实验室啮齿类动物以外的动物身上研究这个系统,将有助于识别哪些行为会跨越物种存在。

爱德华·莫泽(Edvard Moser)同意在许多物种中研究同样的技能非常重要这个观点。“了解解决同一问题的不同方法将帮助我们从总体上了解各种大脑,包括人类的大脑是如何工作的。”

蝙蝠洞

在乌拉诺夫斯基把他的想法付诸试验之前,他必须找到合适的蝙蝠,检查它如何探索自然环境,但最具挑战性的还是要数设计可以从蝙蝠和它的大脑中收集数据的仪器。

老鼠在小笼子里跑来跑去的大脑数据通常是通过植入电极采集到的,然后用电缆传输到电脑上。乌拉诺夫斯基说:“很明显,这种方法在飞行蝙蝠身上行不通。”他着手设计无线GPS和电生理学设备,这些设备小到足以让蝙蝠携带。他说,这是一个技术挑战,如果没有他在仪器和软件方面的军队训练,他可能不会成功。

他的GPS记录器是一个5平方厘米的设备,重量为8克。他的神经记录器只有7克重,有16根细长的电极——每根都比人类的头发还要细,它足够敏感,可以记录几个单独的神经元放电,而且它可以存储许多小时的数据

虽然这些记录器很小,但对许多蝙蝠来说还是太重了,很难在飞行中携带,包括20克重的大棕蝠(Eptesicus fuscus),讽刺的是,这种蝙蝠通常被称为“棕色大蝙蝠”(big brown bat),乌拉诺夫斯基在马里兰州时研究的就是这个物种。最后,他决定使用埃及果蝠(Rousettus aegyptian acus)进行这个实验。它的体积是大棕蝠的十倍,体型有一只实验室老鼠那么大在以色列很常见。乌拉诺夫斯基说:“这是我实现微型化的方法中一个技术含量比较低的部分——选择一只更大的蝙蝠。”

他说,有些蝙蝠很凶恶,但埃及果蝠“很容易驯养,和它们一起工作很愉快。”每年总有那么几次,他会拿起一个巨大的渔网,踏上捕蝙蝠的旅途,从废弃建筑里的殖民地或犹太山丘的洞穴中采集蝙蝠样本。

乌拉诺夫斯基最早的一个实验是在2008年开始的,目的是找出他的蝙蝠在野外戴着设备时会飞多远。他说,人们对蝙蝠的自然行为知之甚少,因此他需要先收集一些基本信息。他给35只蝙蝠配备了GPS记录器,发现它们每天晚上要飞行15公里甚至更多才能找到晚餐,靠的是牢牢记住一棵硕果累累的果树的确切位置。

他还在实验室里建造了飞行室。最大的大约有6×5×3平方米,大概是一间壁球室的一半大小,布满了摄像头、着陆球以供蝙蝠悬挂和喂养站,在喂养站有水果以引诱蝙蝠。房间内覆盖着金属和一层黑色的声学泡沫,以屏蔽外部噪音和电信号,所以房间是非常安静的。灯光可以从昏暗调到很暗。

在隔壁的控制室里,蝙蝠以微小的光点的形式出现在屏幕上。每只蝙蝠都携带一个红色发光二极管(LED),当它们在房间里飞来飞去时,摄像机就会追踪到它们。他们的大脑活动由神经记录器监控,神经记录器的电极通过外科手术植入蝙蝠的海马体,外部硬件则通过微型螺丝固定在头骨上。摄像机和记录器使乌拉诺夫斯基能够将神经元的放电与蝙蝠在空间中的准确位置联系起来。

在这个装置中,乌拉诺夫斯基已经能够揭示一个典型的蝙蝠导航神经元的3D区域。例如,“位置细胞”区域,这个区域在大鼠身上被测量为特定大小的扁平圆圈,而在飞行蝙蝠身上则被证明几乎是球形的,没有显示出一些老鼠实验所预测的垂直伸长。他发现了头部转向细胞是怎样作为导航细胞运作的,他还发现了寻找已久的向量细胞,这种细胞追踪特定目标的角度和距离。一系列的实验帮助平息了老鼠研究中一个曾经流行的理论,这个理论认为某种类型的大脑振荡会产生网格状的神经地图;但是研究结果表明,蝙蝠体内不存在这种振荡现象,因此这种网格神经地图的构建也并没有必要。

乌拉诺夫斯基还探索了蝙蝠的社会影响。当他把同伴蝙蝠放进飞行室内时,他发现被监控的蝙蝠有“社交细胞”,可以追踪同伴的位置。他曾设想这种细胞一定存在于大脑中的某个地方,因为显然蝙蝠需要知道它们的同伴在哪里,以及它们的捕食者在哪里,但他没想过这种“社交细胞”就一定在海马体中存在。目前他正在监测两到三只蝙蝠的大脑如何记录住在大飞行室内10只同伴蝙蝠的社交活动,实验社交活动长达几个月。

但乌拉诺夫斯基最迫切的问题是,这组导航单元如何在更自然的行为过程中,在飞行室之外执行任务。监控蝙蝠在野外的位置是不可能的——因为蝙蝠的活动范围太大,GPS无法提供足够高的精准度,所以乌拉诺夫斯基认为人工隧道是最好的选择。

当蝙蝠穿越200米长的隧道时,他可以通过蝙蝠身上的一个微型信号装置和音程内的一套15个天线来监测它们的准确位置。每个天线通过Wi-Fi将其从信号标签的计算距离发送到隧道入口的工作站,工作站再重新创建蝙蝠的3D运动。整个建造费用约为90万以色列谢克尔(25万美元)。

从蝙蝠的角度来看,在隧道里拍动一下翅膀要比夜间飞行上15公里到远处的果树容易得多。但是乌拉诺夫斯基的团队试图重现大脑作为导航辅助工具的一些特征。研究生Tamir Eliav收集了各种各样的物体,并将它们分散在隧道中,方便蝙蝠利用它们在大脑地图中作为固定的点。在昏暗的LED灯的微光下沿着隧道走,经过一个旧的衣柜和一个生锈的自行车架,感觉就像在一个艺术装置中。

自2016年3月首测以来,乌拉诺夫斯基和他的学生从不同蝙蝠的200多个神经元中收集了数据。这些早期数据暗示了很有意思的见解。例如,乌拉诺夫斯基发现单个细胞会在一个小区域的一个位置被激活,但在一个大区域的一个完全不同的位置也会被激活,这表明位置细胞可能代表多个空间尺度,而不仅仅是一个特定尺度。此前的研究人员未能在小范围的实验中发现这种模式。乌拉诺夫斯基需要更多的数据来证实这一点,但这将符合一些理论家的预测。乌拉诺夫斯基说:“如果定位细胞都有细小的、实验室大小的定位场,那么海马体区域就没有足够的神经元来单独覆盖蝙蝠行进的长距离,所以一些定位细胞对多种尺度有所响应是有道理的。”

井蛙之见

这激励乌拉诺夫斯基去设计一个更大,更好的隧道。今年早些时候,一名私人赞助商提供了建造一条长达900万谢克尔的隧道所需的一半资金。这条隧道的有更为密集的有线天线。这将允许科学家们测量更大的位置字段,更精确的3D定位。这条隧道将有一个15米长的侧枝,让科学家们研究相同的神经元如何对短距离和长距离飞行做出反应,以及大脑如何将这两种范围无缝联合在一起。装置配备的空调将允许实验也可以在炎炎夏日进行。

研究老鼠和猴子大脑空间导航和决策的Angelaki说,隧道和它曾经野生的蝙蝠代表了现实世界和实验室之间的一个实用的中转站。

她说:“像我这样的行为神经科学家越来越意识到,远离过度训练的实验室动物大脑是多么重要。”在典型的实验室实验中,动物都是在一个非常具体的,通常是不自然的任务中受到训练。她说:“这可能与这种动物如何进化出大脑连通性以优化野外觅食一点关系都没有。”

世界上其他地方的科学家一样一样,Angelaki的实验室也开始使用神经记录器来监测更野生的啮齿类动物的行为,比如在它们的笼子里寻找分散的食物。她预测,更多的研究人员将开始着眼于自然界的实验。她说:“在未来5年左右的时间里,实验结果将开始逐渐显现,神经科学实验将发生巨大的变化。”

然而,正如莫泽所言,乌拉诺夫斯基的蝙蝠在实验中做的事情还没有像在野外找到果树那样聪明。他说:“在隧道里飞上飞下并不需要花太多心思。”因此乌拉诺夫斯基正在酝酿一个更大的读心实验。他正在为一个40米宽、60米长、差不多足球场一半大小的迷宫寻求资助,以测试蝙蝠的大脑如何应对更复杂的环境,然后计划和决定如何导航。

迷宫将由相互连接的隧道组成,在隧道里蝙蝠并不总能看到自己的目标(通常是食物,比如一块香蕉)。它将不得不依靠自己认知地图中的记忆。乌拉诺夫斯基预想了一系列越来越复杂的实验,比如设定多个目标,或者突然阻断蝙蝠记忆的路径。他对蝙蝠如何在几个目标之间进行选择、如何重新计算路径、以及当蝙蝠迷路时细胞如何反应等问题非常好奇。他思考:“大脑中的向量开始疯狂旋转了吗?这些问题都非常有趣,而且我们都没有答案。”

至于蝙蝠则是尽职尽责的实验对象。在隧道里,如果运气好的话,蝙蝠可以在休息之前飞上几千米。“它们是被误解的生物,它们是会促进科学发展的,”乌拉诺夫斯基说,他站在隧道的尽头,含情脉脉地凝视着一只刚落地的蝙蝠。

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