近日，第十五届全国胃癌学术会议暨CGCC2020学术活动周盛大召开，国内胃癌领域专家学者共同聚焦规范精准化治疗，分享前沿观点，以期引领转化创新。其中，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的李琛教授在免疫治疗新视角中侃侃而谈，强调了胃癌围手术期综合治疗的重要性，并结合领域内多项研究成果展望免疫治疗的未来发展。为此，本刊特拟部分相关问题，邀请李琛教授专访回答，以飨读者。
胃癌围手术期综合治疗备受重视，免疫新辅助治疗有望脱颖而出
Q、近年来，围手术期综合治疗理念备受临床关注。请您就此谈谈，我国进展期胃癌目前的治疗思路是怎样的？外科治疗在其中扮演怎样的角色？
李琛教授：手术是进展期胃癌的核心治疗手段，随着医学研究的进展和医疗水平的进步，胃癌围手术期综合治疗备受重视。
目前进展期胃癌的治疗思路以D2根治术和围手术期综合治疗策略为主。传统D2根治术虽与术后化疗相辅相成，但仍有超50%的患者术后肿瘤复发转移，降低了胃癌患者的整体生存期和预后水平。而当下较为推崇的围手术期综合治疗策略，即“三明治疗法”，可通过术前新辅助治疗（联合化疗、靶向治疗和免疫治疗等）使肿瘤降期，以提高手术R0切除率，并结合术后辅助治疗从而进一步降低胃癌术后复发转移风险，延长患者生存期。
但受临床医生认知和病患意愿等因素影响，围手术期综合治疗，特别是胃癌新辅助治疗的应用情况不容乐观。RESOLVE研究已证实，SOX围手术期治疗方案（奥沙利铂+S-1）相较于XELOX术后辅助治疗方案（奥沙利铂/卡培他滨）胃癌患者生存获益更佳。而RESONANCE研究，即对比SOX围手术期治疗（奥沙利铂+S-1）和SOX辅助治疗在胃癌中的疗效研究也有望达到预期效果，并于今年获得阳性数据及生存期结果。相信随着循证医学证据的增多，包括新辅助治疗在内的胃癌围手术期综合治疗会得到更好地应用与发展，而进展期胃癌患者的生活质量也会得到进一步提高。
Q、请您介绍下，胃癌新辅助治疗近些年的研究进展和现状。您对于免疫治疗用于胃癌新辅助治疗的前景如何看待？
李琛教授：化疗是新辅助治疗的基础，经历了逐渐优化的过程。基于FLOT4-AIO研究的突出结果，欧美国家目前对局部进展期胃癌的新辅助治疗推荐采用FLOT三药方案（多西他赛+奥沙利铂+5FU），而我国新辅助化疗仍以两药为主。在前期RESOLVE研究和RESONANCE研究展现了新辅助化疗在胃癌中较好的应用前景背景下，化疗联合免疫或靶向治疗也成为了当下研究的热点问题。
进展期胃癌可分为人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性和HER2阴性患者。对于HER2+患者，领域内正在开展化疗联合抗HER2药物的相关临床研究。而对于HER2-患者，化疗联合抗血管生成靶向药物和免疫治疗药物的新辅助治疗方案也在积极探索中，以期进一步提高治疗效果，为胃癌患者带来更长生存获益。据统计，国际上正在进行的化疗联合免疫新辅助治疗胃癌的研究有十余项，多数是以病理学完全缓解（pCR）为主要研究终点的单中心、单臂、观察性研究，另有两项大样本量的多中心临床研究结果值得期待。
目前新辅助治疗在化疗基础上联合免疫或靶向策略仍在探索阶段。相信在若干年以后，该方案的疗效会有更多新的进展与突破。
再谈卡瑞利珠单抗G208研究：入组已超60例，第一例入组患者疗效接近pCR
Q、DRAGON-IV/Ahead-G208研究采用了化疗联合靶向及免疫治疗的组合方式，并应用国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗。作为重要研究者之一，您认为这样设计是出于怎样的考虑？目前研究所取得的阶段性成果是怎样的？
李琛教授：团队前期开展的G329研究探索了阿帕替尼联合SOX方案用于局部进展期胃癌新辅助化疗的安全性和有效性，结果显示，整体（ITT人群）病理缓解率（pRR）为89.7%，ORR为79.31%，手术R0切除率96.6%。与既往国内外单用SOX方案非头对头比较，在SOX方案基础上联合阿帕替尼，肿瘤退缩效果明显，提高了20%~30%左右的pRR。另外，相关细胞和动物研究表明，卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼可抑制肿瘤细胞增殖，二者具有协同效应。因此，为了探索更多治疗可能性、为临床应用提供更多证据指导，团队开展了“SOX联合甲磺酸阿帕替尼和卡瑞利珠单抗用于可切除局部进展期胃、胃食管结合部腺癌围手术期治疗的多中心、随机、开放、平行对照Ⅱ-Ⅲ期临床研究（DRAGON-IV/Ahead-G208研究）”。
研究计划入组258例胃腺癌/胃食管结合部腺癌患者（cT3-4a，N+，M0），分别接受SOX围手术期治疗（SOX组，对照）、SOX联合500 mg阿帕替尼围手术期治疗（SOXA组）以及SOX联合250 mg阿帕替尼和卡瑞利珠单抗围手术期治疗（SOXAP组）。主要研究终点为病理显著缓解率（MPR），次要研究终点包括pCR、R0切除率、PFS、无病生存（DFS）、OS以及安全性。目前已有30家中心加入研究，截至9月底，入组患者已超60例，且大部分患者已完成手术及病理学评估，整体进展顺利。
该Ⅱ期研究若能达到既定治疗目标，促进肿瘤退缩，则后续会继续扩大样本量，继而进入Ⅲ期研究阶段，并通过观察患者的生存的获益（3年DFS或5年OS）从而得到高级别循证学依据。
Q、请您分享一下相关病例。
李琛教授：本研究入组的第一例患者为64岁男性，病理诊断为胃窦部腺癌，术前CT分期为cT4aN1M0（Ⅲ期），同时排除存在腹膜转移（P1）和腹腔游离癌细胞检查阳性（CY1）。患者经随机分组后予SOX联合250 mg阿帕替尼和卡瑞利珠单抗新辅助治疗3周期，过程中副作用较轻，仅有Ⅰ级肝功能受损、白细胞下降和乏力。其后影像学检查提示肿瘤明显退缩，疗效评估PR；内镜检查提示，治疗前胃角部直径约4~5 cm的溃疡性病灶已退缩至0.5 cm左右，疗效评估大PR。经术前准备评估以后，患者于今年4月行腹腔镜下远端胃大部切除术，术后恢复良好，未发生严重的并发症，另术后病理显示肿瘤退缩大于95%，分期为ypT1aN0M0，疗效接近pCR。目前患者正在进行为期三个疗程的维持治疗，一般情况良好，期待患者能在该方案下获得更长生存期。
图 化疗前后内镜下对比
联合策略、精准筛选，共赴卡瑞利珠单抗进军新辅助、推进一线治疗新时代
Q、卡瑞利珠单抗在胃癌领域的诸多探索仍未止步，作为研究者，您认为卡瑞利珠单抗在胃癌领域还有哪些问题亟需探索？在哪些方面您认为最值得期待？
李琛教授：免疫治疗在胃癌领域中的探索经历了由后线到前线的治疗前移过程，今年享誉世界的ASCO和ESMO大会公布了部分免疫治疗一线应用的中期研究数据，而免疫术前新辅助和术后辅助治疗的多元化探索更是彰显了其研究热点的地位。
一项由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌的中期研究结果显示，患者ORR达58.7%，DCR达87.3%，令人鼓舞。我相信，G208研究也将在未来把卡瑞利珠单抗推向晚期胃癌的新辅助治疗时代。
谈及免疫治疗在胃癌中的大趋势，联合治疗仍是不可忽视的核心策略，在单药基础上联合放化疗或行新辅助治疗，将为单独应用免疫治疗获益不佳的患者提供新的方案。另外免疫治疗获益人群的筛选也是当下的热点问题，此举有利于甄选潜在获益患者、提高免疫治疗效果并有效减少患者的不必要治疗。
编辑整理丨中国医学论坛报 可颂
