中国工程院院士、澳门科技大学校长刘良讲座教授带领的类风湿关节炎(以下简称“类风关”)研究团队又有新发现,研究结果揭示了类风关发病的新机制,并为研发精准治疗类风关的靶向新药开辟了新路径。
SIRT5基因缺失使关节炎程度明显加重
类风关是世界性顽疾,其发病原因与机体免疫功能失调有关,但确切的发病机制仍未明了。近年来,从基因调控入手研究类风关的精准发病机制和治疗靶点是国际风湿免疫领域的研究热点。
刘良讲座教授带领的研究团队新近的研究发现:类风关患者血中去琥珀酰化酶sirtuin 5(SIRT5)较健康人明显降低,这提示机体SIRT5水平与类风关的发病机制相关联。基于这一新发现,研究团队巧妙地设计了一系列关节炎动物实验予以验证:(1)建立SD大鼠佐剂性关节炎(AIA)模型,证实了模型大鼠血清中的SIRT5浓度较正常大鼠明显降低,与临床类风关患者的血清检测结果相一致;(2)首创腺病毒介导SIRT5基因高表达的SD大鼠AIA模型,发现其关节炎程度较非SIRT5基因高表达大鼠明显减轻,说明促进SIRT5基因高表达能够显著减轻关节炎的病理程度;(3)采用CRISPR/Cas9技术,创立了世界上首个SIRT5基因敲除的SD大鼠AIA模型,发现SIRT5基因敲除可显著加重关节炎程度。结合上述临床和实验研究结果,研究人员证实SIRT5基因的低表达可促进类风关疾病的进展。为进一步明确SIRT5调控类风关发生发展的作用机理,团队着眼于免疫代谢(Immunemetabolism)开展了深入研究,发现AIA大鼠SIRT5表达水平与血中单核/巨噬细胞数量及大鼠关节滑膜成纤维细胞数量成反比;给AIA大鼠补充糖代谢产物丙酮酸乙酯后,SIRT5基因敲除AIA大鼠关节肿胀显著缓解。这为研发精准治疗类风关的靶向新药开辟了新路径。
本研究设计严谨,应用前沿技术科学地阐明了临床中发现的问题,揭示了类风关发病的新机制,开启了启动SIRT5基因或增强糖代谢治疗类风关的新策略。研究论文发表于Cellular&Molecular Immunology(2018年影响因子:8.2; https://doi.org/10.1038/s41423-020-0380-4)。澳科大刘良讲座教授和中药质量研究国家重点实验室黄锦伟副教授分别为该论文的共同通讯作者,博士研究生张妮为第一作者。广东省中医院、苏州大学第三附属医院、天津中医药大学第一附属医院及广州中西医结合医院为本研究提供了临床样本。本成果获澳门科学技术发展基金资助完成 (项目编号:0003/2019/AKP; 0048/2018/A2)。
